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隨著年齡的增長，心血管系統發生了重要變化，包括血管硬度升高和異常重塑。研究表明，與衰老相關的小阻力動脈重塑可以獨立于全身血壓的變化而發生。研究已表明，小阻力動脈會因血流的持久變化或血流停止而發生重塑。值得注意的是，在血管調節和信號傳導中起關鍵作用的不是血流速率，而是壁面剪切應力（WSS），即由流動血液在內皮細胞表面的摩擦驅動的切向力。WSS 由血流速度、粘度和血管管腔直徑確定。在阻力動脈中，WSS 的時間增加會誘導血管舒張，從而有助于組織灌注的前饋調節。WSS可以直接影響微循環中的血管壁重塑和血

先天性心臟病是最常見的出生缺陷，在大多數心臟手術中，患者接受體外循環（CPB），以盡量減少心臟手術時的缺血性損傷。不良的術后結局與 CPB 手術期間和之后的嚴重全身炎癥反應有關。在 CPB 患者的血漿中一直觀察到促炎細胞因子，特別是 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 的激增。盡管全身炎癥與器官損傷密切相關，但其發生機制尚不清楚。一個主流假設是 CPB 激活炎性白細胞，在 CPB 后外滲并浸潤到不同的器官，導致器官功能障礙。炎性白細胞（包括分化的巨噬細胞）將細胞因子和破壞性可溶性因子

動脈粥樣硬化與心肌梗塞和中風密切相關，被認為是一種始于內皮細胞（EC）活化的慢性炎癥性疾病。血流剪切應力是指流動的血液對血管表面施加的摩擦力。在動脈樹的直線區域中由單向流動產生的層流剪切應力（LSS）是抗動脈粥樣硬化的，而由動脈分支或彎曲處的擾動流（DF）產生的振蕩剪切應力（OSS）是致動脈粥樣硬化的。如果暴露于 DF，EC 炎性細胞因子的表達，尤其是血管細胞粘附分子1（VCAM-1）和細胞間粘附分子1（ICAM-1）的表達會增加。內皮細胞的炎癥激活最終會促進并加速動脈粥樣硬化的發展。Piezo

氧氣供應不足是許多疾病的一個特征，尤其是心血管系統的疾病。大多數細胞對缺氧的反應是由缺氧誘導因子（HIF）介導的。這些異二聚體轉錄因子由一個 α亞基和一個 β亞基組成，能夠與缺氧反應元件（HRE）結合，進而能夠調節大量基因，以應對低氧水平或低氧應激。一些研究支持缺氧和 NADPH 氧化酶4（NOX4）之間存在串擾。因此，缺氧已被證明可在腎、腦、肺、肺動脈平滑肌細胞和肺動脈高壓患者的外膜成纖維細胞中誘導 NOX4。NOX4 屬于 NADPH 氧化酶家族的成員之一，NADPH 氧化酶是血管中活性氧的

動脈粥樣硬化斑塊發展不穩定，在暴露于血流紊亂的動脈區域堆積。這些血流動力學條件產生低幅度和振蕩方向的機械壁剪切應力，誘導局部內皮細胞（ECs）功能障礙，從而驅動斑塊形成。全球流行的肥胖與代謝異常有關，包括血脂異常和高血糖，這些都是動脈粥樣硬化的驅動因素。血流紊亂會增加 EC 對血脂異常和高血糖的敏感性，然而，這種聯系背后的分子機制仍然知之甚少。內皮穩態的維持依賴于調節代謝平衡的轉錄因子之間錯綜復雜的相互作用。值得注意的是，缺氧誘導因子（HIF）轉錄因子 HIF1A 和 HIF2A（EPAS1）在

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性動脈疾病，血流施加在內皮細胞上的血流動力學壁剪切應力（WSS）決定了動脈粥樣硬化病變的空間分布。低 WSS 量級的反向擾動流（DF）促進內皮細胞（EC）炎癥和凋亡，推動動脈粥樣硬化發展，而單向且高 WSS 量級的 un-DF 具有動脈粥樣硬化保護作用。EVA1A（Eva-1 同源物 A，也稱為 FAM176A）最初被鑒定為一種溶酶體和內質網相關蛋白，與自噬體共定位并促進細胞凋亡和自噬。研究已表明，EVA1A 在心血管系統中發揮作用。小鼠心肌細胞特異性敲除 EVA1A

血流產生機械剪切應力，通過改變血管內皮細胞（ECs）的生理機能，對血管功能產生深遠影響。具有均勻幾何形狀的動脈樹區域受到單向的高生理剪切應力，發揮 EC 保護作用并防止動脈粥樣硬化的發生。然而，動脈的分支和彎曲部分暴露于復雜的血流模式中，產生方向變化的低平均剪切應力（如雙向振蕩和渦流），這些紊亂的血流條件會促進 EC 功能障礙和動脈粥樣硬化的發生。 Notch 信號通路在調控細胞進程、調節細胞命運方面起至關重要的作用。哺乳動物中有四個受體（Notch1-4）和五個配體（Delta-like（DL

動脈粥樣硬化優先發生在血流模式紊亂（d-flow）的血管分支和彎曲區域，內皮細胞（ECs）暴露于致動脈粥樣硬化的振蕩、低幅度剪切應力（OSS）。相比之下，暴露于穩定血流模式（s-flow）下的直向、非分支區域的血管提供單向、層流、高幅度的剪切應力（ULS），促進內皮穩態，不會發生動脈粥樣硬化。ECs 響應這些不同的血流模式而發生的促動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化變化在很大程度上是由血流敏感基因的轉錄變化介導的。在 s-flow 中調節的基因通常在預防 EC 功能障礙和動脈粥樣硬化中發揮作用，而由

動脈粥樣硬化是一種累及大中型動脈的慢性、進行性、炎癥性疾病，最終可導致急性心血管事件，如心肌梗死和中風。眾所周知，層流和擾動流會激活內皮細胞中不同的信號轉導通路，分別導致抗動脈粥樣硬化表型和致動脈粥樣硬化表型。最近，體外和體內研究表明，暴露于擾動流的內皮細胞經歷內皮-間充質轉化（EndMT），這通過細胞間粘附的溶解、細胞極性的改變和間充質標志基因的表達來促進動脈粥樣硬化的發展。與擾動流相反，單向層流抑制 EndMT。TGF-β（轉化生長因子β）是驅動 EndMT 的核心介質，內皮 TGF-β 已

慢性胰腺炎是一種胰腺組織進行性炎癥性疾病，其特征是產生胰島素的 β 細胞纖維化和丟失。一旦胰腺纖維化發展，胰腺功能的恢復就會受到限制。盡管飲酒是慢性胰腺炎的主要原因，但基因突變和胰管阻塞是其他公認的促成因素。這些原因都會引起胰腺纖維化，從而導致組織瘢痕形成和胰管狹窄，這兩者都會導致胰管內壓升高。因此，胰管內壓力升高似乎會導致胰腺纖維化，而胰腺纖維化會進一步加劇胰腺壓力。研究證明，胰腺腺泡細胞通過機械激活的離子通道 Piezo1 感知壓力。由剪切應力、膜拉伸或高壓引起的膜張力會打開 Piezo1

心力衰竭是一種嚴重的疾病，發病率和死亡率很高。老年人群心力衰竭的患病率增加，尤其是絕經后女性發生射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）的患病率明顯更高，提示絕經后雌激素缺乏可能參與其發病機制。另一方面，心力衰竭治療效果的性別差異已被強調，其中可能涉及多種因素。基于性別的亞組分析測試了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNi，心衰治療藥物）對 HFpEF 患者的療效，發現女性的治療效果優于男性。考慮到 ARNi 作為環磷酸鳥苷（cGMP）蛋白激酶G（PKG）激活的作用機制，cGMP-PKG 通路可能

作為對周期性心臟收縮的響應，血流在動脈循環中是脈動性的，脈動剪切應力（PSS）是單向的，并且與血流方向對齊。PSS 促進血管保護性介質，包括內皮一氧化氮合酶（eNOS）和超氧化物歧化酶（SOD），以減弱促炎細胞因子、粘附分子和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶系統。相比之下，擾動的血流，包括振蕩剪切應力 （OSS），在主動脈弓和動脈分叉處發展。OSS 是雙向的，并且與血流方向錯位，激活 NADPH 氧化酶以促進活性氧（ROS）。OSS 還誘導核因子κB（NF-κB）增加炎性細胞因

動脈粥樣硬化的特征是脂質和炎癥物質在動脈壁內的積累，其主要發生在血流紊亂的動脈分支和彎曲處。這些血流動力學條件誘導低壁剪切應力（WSS），導致血管炎癥和內皮細胞（ECs）增殖加劇。NF-κB 轉錄因子家族包括五個亞基：RELA（RELA）、RELB（RELB）、c-REL（c-REL/REL）、p105/p50（NFKB1）和 p100/p52（NFKB2），它們通過同源或異源二聚化形成活性轉錄因子。研究表明，動脈粥樣硬化易感部位的 ECs 易導致 RELA 的激活增加，為這些區域炎癥加劇提供了

動脈粥樣硬化是一種主要影響動脈的多因素慢性炎癥性疾病。內皮細胞功能障礙和炎癥在動脈粥樣硬化的發生和進展中起著至關重要的作用。血管內層的內皮細胞與血液直接接觸，并因各種風險因素（如高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓、吸煙和衰老）而變得功能失調和發炎，尤其是在與血流紊亂相關的特定動脈粥樣硬化易發區域。這些區域的擾動流的特征是向內皮細胞表面傳遞低幅度的振蕩剪切應力（OSS）。內皮細胞通過機械感應受體（機械傳感器）檢測各種剪切應力模式和幅度，并將這些機械信號轉化為細胞信號和隨后的結構和功能反應。在這些內皮炎癥

動脈粥樣硬化通常發生在血流紊亂（DF）區域，例如動脈分支或彎曲處。DF 通過改變生化信號和基因表達來改變內皮細胞（ECs）的形態和細胞骨架，最終導致內皮功能障礙。相反，單向層流（UF）通常發生在血管的直線部分，暴露于該區域的血管可以防止動脈粥樣硬化。DF 通過誘導 ECs 炎癥來引發內皮功能障礙。炎癥導致內皮損傷，進而促進各種粘附分子的表達，促進循環白細胞向活化內皮細胞的粘附和遷移，最終導致斑塊形成。為了確定 ECs 中新的抗炎靶點，從暴露于動脈粥樣硬化保護療法（他汀類藥物和 UF）的人臍靜脈內

內皮細胞排列在管腔表面，充當分隔血液和周圍組織的屏障。其動態和異質結構影響各種重要過程，如血管通透性、體內穩態、血管生成、代謝、炎癥細胞運輸、血管舒縮張力和免疫。一氧化氮（NO）是健康血管內皮的關鍵組成部分，通過防止血栓形成、細胞增殖和炎癥來幫助血管壁維持靜息狀態。這種靜息的、以 NO 為主的內皮表型很可能是由層狀剪切應力維持的。血管疾病是內皮功能障礙的結果，在病理情況下通常被稱為內皮活化。從靜息表型到參與宿主防御反應的表型的變化由內皮激活表示。事實上，大多數心血管危險因素會觸發基于內皮的分子機

是由層狀剪切應力維持的。血管內皮功能障礙是心血管衰老的標志，內皮細胞（EC）自噬的下降越來越被認為是導致血管病變的關鍵因素。以往研究揭示了抑制的 EC 自噬會破壞 EC 代謝，從而減弱 EC 功能。例如，遺傳或藥理學自噬受損后的牛（BAECs）和人（HAECs）的動脈 EC，以及 EC 自噬受損的老齡小鼠的原代動脈 EC，表現出剪切應力誘導的糖酵解通量和 ATP 產生下降。這種表型的后果包括通過蛋白激酶Cδ（PKCδ）向內皮一氧化氮（NO）合酶（eNOS）傳遞的 ATP/ADP 介導的嘌呤能 2

心血管疾病（CVD）是一項嚴重的健康挑戰，在世界范圍內造成的死亡人數超過癌癥。血管內皮，由內皮細胞（ECs）組成，位于血管的最內層，在維持血管完整性和體內平衡方面起著核心作用，并與血流直接接觸。ECs 對流體剪切應力（FSS）非常敏感，FSS 是體內平衡的關鍵決定因素，但也可能是疾病的誘因（圖1）。SS 的大小使用可互換的單位（1 Pa = 1 N/m2 = 10 dynes/cm2）表示，該值受血流速度、血管內半徑和血液粘度變化的影響圖1? ? ?血流動力學SS 及其在血管病理生理學中的作用。

靶向嘌呤能信號（如衰老）可能是并發內皮功能障礙的選擇。基于此動脈粥樣硬化易發性血流誘導的內皮細胞（EC）功能障礙在動脈粥樣硬化的發生和進展中起關鍵作用。在這樣的血流環境下，ECs 中的糖酵解增加，以滿足促炎和增殖表型增加的能量需求。這種類似 Warburg 效應的糖酵解增加構成了 EC 功能障礙的一部分，導致動脈粥樣硬化形成。N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中最豐富的 RNA 轉錄后修飾。研究表明，m6A RNA 修飾廣泛參與 EC 生物學和疾病。甲基轉移酶3（METTL3），一種主要的 m6